Hogyan működnek a jótékony amiloidok?
Idősödő társadalmunkban a neurodegeneratív betegségek kutatása egyre fontosabb feladat. Erre a betegségcsoportra, például Alzheimer- és Parkinson-kórra, illetve más amiloidózis betegségekre jellemző, hogy egyes fehérjék kóros módon „lerakódnak”, úgynevezett amiloid-kötegeket hoznak létre, amelyek idegsejtek és létfontosságú szövetek, például a szívizom vagy a tüdő pusztulását idézik elő.
Molekuláris szinten ezeknek a kóros és esetenként végzetes átalakulásoknak a hátterében az amiloid-kötegek képződése áll, amely valójában egyes funkcionális fehérjék nem megfelelő feltekeredése, vagyis olyan félretekeredése, amely aztán a nem kívánt összetapadásokhoz, kicsapódáshoz és aggregációhoz vezet.
Dürvanger Zsolt, a kutatócsoport munkatársa által röntgenkrisztallográfiai módszerek segítségével meghatározott hormon aggregációs szegmensek
Az amiloid állapot vizsgálata ma is komoly kihívást jelent a kutatók számára, ám nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a neurodegeneratív betegségek ellen hatékonyan lehessen gyógyszert fejleszteni. Az ELTE-n folyó szerkezeti kémiai és biokémiai kutatásokban is használt krio-elektronmikroszkópia, mágneses magrezonancia spektroszkópia és röntgendiffrakció segítségével ma már nem csak a helyesen feltekeredett, de a félretekeredett fehérjékről is tudunk atomi felbontású képet alkotni. A nagyfelbontású képalkotás teszi lehetővé, hogy az ELTE Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratóriumában – amely 2021-ben bekerült a hazai Top50 laboratóriumok körébe – tudományosan vizsgálható a fehérjék normális és kóros téralkata.
A kétarcú amiloidok
Egyes polipeptideknek és fehérjéknek nem csak az úgynevezett bioaktív globuláris formájuk van jelen a szervezetben, hanem feltekeredve, rostszerű amiloid formában is léteznek. Ebben az esetben azonban az amiloid tárolási forma nem társul semmilyen betegséghez, sőt, élettanilag fontos szerepet tölt be, például a vércukorszint szabályozásáért és az emésztőrendszer egészégének összehangolt működéséért felel. Ezen hormonok a bioszintézisüket követően pH-függő amiloid formában tárolódnak, majd inger hatására a véráramba kijutva elvesztik amiloid jellegüket és globuláris formát öltve fejtik ki jótékony élettani hatásukat.
A Perczel András professzor vezette ELTE-ELKH Fehérjemodellező Kutatócsoport a Nature Communications folyóiratban publikálta legfrissebb kutatási eredményeit, amelyek megmutatják, hogy ezen hormon-fehérjéknek
mely szerkezeti tulajdonságai teszik lehetővé, hogy egyazon fehérje két formában is létezzen,
azaz amiloid formában raktározódjon, majd onnan kiszabadítva hasson egyesével a sejtfelszíni receptorokon és szabályozza a szervezetünk egészét.
A kutatás fő célja, hogy jobban értsük a fehérjék térszerkezetét befolyásoló tényezőket, amelyek miatt az amiloid jellegű fehérjelerakódások kialakulhatnak. Az eredmények azt mutatják, hogy a hormonok egy ősi, evolúciósan konzervált aminosavsorrendje az, amely elsődlegesen felel a receptorkötődésért, de a molekulák összeragadását, vagyis amiloid-szerű rostokká formálódását is katalizálja. Egyes aminosavak (glutaminsav, aszparaginsav) a környezet savasságának függvényében tudják az összetapadást vagy a szétválást biztosítani. Ez a pH-függő molekuláris kapcsoló teszi lehetővé az amiloid forma fölvételét, majd "szétesését" a globuláris forma kialakulásához.
Hormonfehérjék szintézise, feldolgozása, raktározása, majd a célreceptorhoz juttatása
Az ELTE kutatói által is vizsgált glükagon-szerű peptidek szintetikus származékai hatékonyan alkalmazhatóak a kettes típusú cukorbetegség kezelésében, sőt ezek a molekulák az első klinikailag is hatásosnak bizonyuló testtömegcsökkentő gyógyszerek, amelyek jótékonyan hatnak a kardiovaszkuláris rendszerünkre is.
A gyógyászati szempontból is jelentős hormonok esetében a jótékony, funkcionális amiloid forma alkalmazásával hosszan ható készítmények lesznek kifejleszthetők, amelyek könnyebbé teszik a betegek számára az adagolást - véli Horváth Dániel, a publikáció egyik szerzője. E projektek szempontjából is nagy jelentőségű lesz az országban most épülő pécsi székhelyű (PTE) kiro-elektronmikroszkópiai centrum, amelynek átadása 2024-2025-ben várható.
Forrás: ELTE TTK