„A cél, hogy egészséges időskort tudjunk biztosítani”
Milyen folyamat az autofágia, milyen kapcsolatban áll az öregedési folyamattal?
Az autofágia sejtes önemésztést jelent: a sejt anyagainak egy része a lizoszómába kerül, amelyben enzimek segítségével lebomlik alkotó elemekre. Ilyen lebontandó anyagok közé tartoznak például a sérült, aggregálódott vagy oxidálódott fehérjék, amelyek eltávolítása esszenciális a sejt normális működésének fenntartásáért. Az autofágia tehát a sejtalkotók megújításának egyik legfontosabb molekuláris mechanizmusa. Az autofág degradáció segítségével kerülnek ki a sejtből káros anyagok, amelyek felhalmozódása okozza például a legtöbb neurodegeneratív betegség, így az Alzheimer, Parkinson és Huntington-kórok kialakulását.
Az autofágia egy másik fontos szerepe, hogy lehetővé tegye a makromolekula körforgást (turnover; felépítő és lebontó folyamatok egyensúlya). Új anyagok csak akkor tudnak szintetizálódni, ha az elöregedett, „lejárt” komponensek előbb lebomlanak. Az autofágia minden eukarióta, azaz valódi sejtmaggal rendelkező sejtre jellemző. Az öregedési folyamatot mai ismereteink szerint a károsodott sejtalkotók fokozatos felhalmozódása okozza: ha például egy fehérje nem működik a sejtben, akkor az nemcsak egyszerűen egy semleges ágensként marad ott, hanem sejtméregként, celluláris toxinként is hat, sejtes folyamatokkal interferálhat. Az öregedési folyamat sebessége a károsodott sejtalkotók halmozódásával arányos. Ezért lényeges, hogy ezeket a káros faktorokat a sejt aktívan eltávolítsa. Ha az autofágia nem megfelelően megy végbe, akkor a károsodott, nem funkcionáló sejtalkotó felhalmozódnak. Ez a folyamat kezdetben a sejtműködés csökkenéséhez, majd teljes megszűnéséhez vezethet. Az öregedési folyamatot sokféle öregkori betegség megjelenése – például cukorbetegség, rák, izomsorvadás és Alzheimer-kór – jellemezheti, a háttérben mindig ott rejlik a defektív autofágia.
Az autofágia jelentőségét néhány évtizede fedezték fel a sejtbiológusok, mióta foglalkoznak a genetikusok a folyamattal?
A folyamat szerepét már az ötvenes években felismerték, ekkoriban azonban csak elektronmikroszkóppal tudták vizsgálni (az autofág struktúrák átmérője csupán néhány mikrométer). A genetikusok a vizsgálandó biológiai folyamatok mechanizmusát és szabályozását kutatják. A genetikai analízis eszköztára gének (pl. mutagenezissel történő) elrontásán alapul; elrontjuk például azokat a géneket, amelyek szerepet játszanak az autofágiában, ezen keresztül autofágia deficiens törzseket hozunk létre. Az ilyen törzsek genomjában (az örökítő anyag összessége) aztán klónozással megkeresik azt a gént, amelyik elromlott. Mivel elektronmikroszkóppal nem lehet ilyen genetikai vizsgálatokat (mutáns szűrést) elvégezni (több tízezer állatot kellene elektronmikroszkóppal – ami egy bonyolult és drága műszer – megvizsgálni és autofágia deficiens állatokat izolálni), a genetikusok számára az autofágia mechanizmusa a Csipkerózsika-álmát aludta fél évszázadon keresztül.
A ’90-es évek végén derült ki, hogy az egysejtű élesztőben is zajlik autofágia, és szerencsére az élesztő autofág struktúra olyan nagy, hogy az már a jóval egyszerűbb fénymikroszkópia segítségével is vizsgálható. Ez jelentette az igazi áttörést, hiszen a genetikusok számára is lehetővé vált a folyamat tanulmányozása (fénymikroszkóppal könnyen lehet több ezer sejtet átvizsgálni autofágia deficiens törzsekre szűrve). Néhány év alatt 30-40 olyan különböző fehérjét sikerült így feltárni, amelyek az autofágia mechanizmusában vagy szabályozásában vesznek részt. Az elmúlt tíz évben a magasabb rendű élőlényekben az élesztő autofág gének megfelelőit (homológjait) kerestük meg és jellemeztük funkcionálisan.
Hogyan került kapcsolatba a tudományterülettel?
A 2000-es évek elején Svájcban voltam posztdoktor, és akkor kezdtem az öregedési folyamat genetikájával (szabályozásával) foglalkozni. Amikor a magasabb rendűekben zajló autofágiáról megjelentek az első cikkek, egyértelművé vált számunkra a folyamat öregedésben betöltött potenciális szerepe (sejtes károsodások eltávolítása). Mivel az autofág folyamat molekuláris megismerése nagyon nehezen indult el, a 2000-es évek elején ez fehér folt volt a biológiai kutatások térképén, és örömmel kezdtük e feltáratlan területtel foglalkozni. Viszonylag gyorsan, hatékonyan tudtunk hozzájárulni a folyamat megismeréséhez, 2003-ban már a Nature jelentette meg publikációnkat a témában.
Az ELTE Innovatív Díjat az autofág folyamatokkal kapcsolatos eredményeiért és egy kapcsolódó, friss szabadalomért kapta. Miről van szó pontosan?
A mai biológiai kutatások legfontosabb kérdésfeltevései az öregkori betegségek gyógyításához kapcsolódnak. Kutatócsoportunk abból indult ki, hogy az autofágia a legtöbb öregkori betegség kialakításában alapvető szerepet játszik (ezeket a betegségeket – mint ahogy magát az öregedési folyamatot is – sejtes károsodások okozzák). Ha az autofágia kapacitását (működési szintjét) öregkorban is sikerülne fenntartanunk, akkor jelentősen tudnánk késleltetni az öregkori betegségek kialakulását, és ezáltal elérhetővé válna egy egészségesebb időskor megvalósítása is, amely a modern társadalmak egyik legnagyobb kihívása.
Genetikai modellállatokon – fonalférgeken, gyümölcslegyeken, zebrahalakon, sőt egereken is – tökéletesen működik a dolog: fonalférgekben az autofágia „felpörgetésével” akár háromszor hosszabb ideig élő egyedeket tudtunk létrehozni, ez emberi kontextusban 2-300 éves egyedeket jelentene. Az autofág folyamat aktiválásához olyan kismolekulákat (farmakológiai eszközöket) használtunk, amelyek potenciális gyógyszeralapanyagok lehetnek a későbbiekben. Olyan kismolekulákat szelektáltunk, amelyek képesek az autofág folyamat serkentésére. Ezen molekulák tökéletesen működtek sejtes környezetben (autofágiát aktiváltak), és pl. neuronokban (idegsejtekben) sejtvédő funkciót mutattak (toxinnal kezelt sejteket védtek a pusztulástól). Ezeket a molekulákat szabadalmaztattuk az Egyetem és egy ipari partner együttműködésében. A megelőző alapkutatási eredményeket számos egyetemi kollaboráció segítette, többek között Sass Miklós és Kovács Attila csoportjával is végeztünk közös kutatásokat. Az alkalmazott (farmakológiai) kutatások hatalmas anyagi befektetést igényeltek, erre az alapkutatási pályázataink nem nyújtottak lehetőséget, így magántőke bevonása mellett döntöttünk. A hasznosulási lehetőségek – reményeim szerint – már újra az egyetemen futhatnak össze. Ezen kutatásunk célja, hogy az öregkori betegségek késleltetésével aktív, egészséges időskort tudjunk biztosítani.
Az irodában, ahol ülünk, a múlt héten átvett díj a Természettudományi Kar Kiváló Oktatója (2014) cím mellett kapott helyet.
Valóban, az oktatás ugyanolyan vagy talán még fontosabb szakmai életemben, mint a kutatás. A kutatóknak kétféle szemlélet között kell megtalálnunk az arany középutat. Vannak olyanok, akik „mindenről tudják a semmit” (a generalisták), számos új ötletet, intuitív megérzést adva a tudománynak. A másik véglet a „semmiről tudni a mindent” (a specialisták); ezek a kutatók akár egyetlen molekula vizsgálatával töltik el szakmai életüket. Az optimális kutatói állapot valahol a skála közepén maradni. A rengeteg tanítási feladat folyamatosan úton tart a generalisták világa felé, széles biológiai érdeklődést és rátekintést biztosít. A hallgatók kérdései pedig újabb és újabb megközelítésekre motiválnak. Számos PhD és szakdolgozó hallgatóm és tudományos diákkörösöm volt az elmúlt években és van jelenleg is, valóban sokat tanulhattam tőlük az oktatáson keresztül.