Mozgékony molekulák
Az idei kémiai Nobel-díjat Robert J. Lefkowitz és Brian K. Kobilka kapták. Az eredményről Reményi Attilával, a Biokémiai Tanszék tudományos főmunkatársával beszélgettünk, aki azt is elárulta, miben hasonlítanak ezek a fehérjék a postaládákhoz.
A G-fehérjékhez kapcsolt receptorokkal kapcsolatos kutatásokért díjazták Robert J. Lefkowitz és Brian K. Kobilka tudósokat. Milyen fehérjékről van szó pontosan?
Az idei díjjal a sejtbiológiában szerepet játszó fehérjék szerkezeti vizsgálatának fontosságát ismerték el. A kutatók már a hatvanas években sejtették, hogy a sejt membránján, külső részén léteznek azok a receptorok, amelyek a sejteket érő különféle hatásokat, kémiai-fizikai ingereket, fény- és hanghatásokat továbbítják a sejt belseje felé, kiváltva a sejtválaszt: ezt a folyamatot nevezzük jelátvitelnek. Ha a receptor aktiválódik, elindul az a folyamat, amelynek létezéséről eddig is tudtunk, de részleteiről most Lefkowitz és Kobilka kutatásai nyomán tudunk többet. Lefkowitz professzor volt az, aki a hetvenes-nyolcvanas évek fordulóján bizonyította a receptorok jelenlétét és szerkezeti hasonlóságukat is feltárta. Brian K. Kobilka kezdetben posztdoktorként dolgozott Lefkowitz laborjában, hosszú évtizedek kitartó munkája után, képalkotó eljárással tavaly rögzítette azt a pillanatot, amikor a receptor továbbítja az ingert, így alapvetően hozzájárult ahhoz, hogy a receptorok tényleges szerkezetét megismerjük. Ha nagyon egyszerű analógiával szeretnék élni, akkor a folyamatot úgy lehet elképzelni, mint ahogyan a postás közvetíti a levelet: elindul az információ a feladótól, továbbhalad a postaládán, a postás pedig elosztja azt a megfelelő címzettekhez.
Robert Lefkowitz és Brian Kobilka
Úgy érti, a kutatók megtalálták, hogy ki is a postás?
Inkább a postaládát, azt tudtuk meg most, hogy ha a levél bekerül a postaládába, az hogyan kerül a postáshoz. Mintha a postást rajtakaptuk volna a postaláda ürítésének pillanatában. Ez a lépés hiányzott. Bár az analógia azért sántít, mert a sejtek körüli folyamatok korántsem írhatók le ilyen egyszerű képlettel, hiszen számos, egymástól független dolog vezérli őket. A molekulák egész láncolata vesz részt a jelátvitelben, amelyek osztoznak bizonyos kémiai-fizikai paraméterekben. Ha a molekulák összekötődnek, akkor indul a folyamat, a mi esetünkben tovább megy a levél.
Hogyan zajlottak a kutatások?
Kobilka rengeteget dolgozott, több mint húsz éve kutatja a receptorokat és az őt érő kudarcok sem tántorították el. Szakmailag nagyon érdekes, hogy a professzornak igazi heuréka-élményben volt része, amikor sikerült „elkapnia” azt a pillanatot, amikor aktiválódik a receptor. Egy technikailag is rendkívül nehezen megoldható problémát választott. A vizsgált molekulák ugyanis remekül alkalmazkodnak és adaptálódnak, pont emiatt működnek ilyen jól. Az evidens, hogy akkor tudunk valamit vizsgálni, ha nyugodt és stabil, ha például óvodásokról készítünk csoportképet, gyakran előfordul, hogy valaki bemozdul és a képet meg kell ismételni. Ezek a molekulák kicsit ilyenek, mozgékonyak, így nehéz elkapni a jó pillanatot. Kobilka a megfelelő állapotban lefagyasztott molekulákkal dolgozott, röntgenkrisztallográfiás módszerrel. Sikerült háromdimenziós képet alkotnia, így feltérképezte a receptorok működési mechanizmusát, azaz a jelfogadás és a továbbítás mozzanatát. A röntgenkrisztallográfiát egyébként mi is sokat használjuk a Tanszéken különböző molekulák szerkezetének a felderítésére.
Mennyire lepte meg a tudományos közvéleményt, hogy a Svéd Királyi Akadémia az amerikai tudósokat díjazta?
Egyáltalán nem lepődtem meg, Kobilka utóbbi években megjelent publikációi szinte robbantak, a terület gyorsan fejlődött. Külön érdekes, hogy a mestert és tanítványt egyszerre díjazták, nem hallottam még hasonlóról a kémiai Nobel kapcsán. A gyógyszeriparban, a piacon lévő hatóanyagoknak csaknem a fele ezen a receptorcsaládon működik, mindenki tudta, hogy mennyire fontosak. Most, hogy már a pontos működés ismert, gyakorlatilag lett egy térképünk, amelyet az orvosi kémia nagyon hamar használhat majd. A Science már 2008-ban érezte, hogy a jelátvitel kiemelkedő szerepet tölt majd be a társadalom életében és létrehozták a Science Signaling lapot, kifejezetten ilyen problémáknak biztosítva így fórumot.
Mennyi idő kell ahhoz, hogy az iparban megjelenjenek a jobb hatóanyagú szerek?
Az orvosi biokémia egyik legfontosabb célja, hogy minél kevesebb mellékhatással járó, jó hatóanyagú medicinák kerüljenek forgalomba. Az idei díjazottak kutatásainak eredményeit várhatóan a fájdalomcsillapító gyógyszereknél fogják használni, de fontosak lesznek a szívritmus-zavarral és depresszióval küzdő betegek számára is. Ha teljesen új hatóanyagról beszélnénk, akkor azt mondanám, tíz évet kell várni az ilyen szisztémával előállított gyógyszerekre, de mivel ezekkel a fehérjékkel már több évtizede foglalkoznak, négy-öt éven belül forgalomba kerülhetnek az új gyógyszerek.
A Reményi-labor kutatásai hogyan kötődnek Lefkowitz és Kobilka munkájához?
Ahogy említettem, a jelátviteli pályák komponensei ismertek, már néhány törvényszerűséggel is tisztában vagyunk, de van rengeteg tisztázatlan kérdés, ami megválaszolásra vár. A csoportomban munkatársaimmal arra vagyunk kíváncsiak, hogy a jelátviteli fehérjék hogyan alakítanak ki kapcsolatokat egymással, milyen törvényszerűségek teszik lehetővé, hogy a számtalan beérkező ingert egy viszonylag kisszámú fehérjéből felépülő hálózat társítsa a lehetséges sejtes válaszok sokaságával. Kobilka a láncolat első lépését fogta meg, mi pedig azzal foglalkozunk, mi történik az információbejutás után két-három lépéssel, mi vezet ahhoz, hogy a receptor által aktivált folyamat lejuthat a legalsó szintekre és létrejön a sejtválasz. A Biokémiai Tanszéken egyébként a legtöbb csoport fehérjeválaszokkal foglalkozik, bár más és más nézőpontból.