A reumás betegek jobb diagnózisa a cél
Az ízületek súlyos gyulladásával járó autoimmun betegség, a Rheumatoid Arthritis kutatására nyert négy évre szóló OTKA-támogatást Sármay Gabriella, az ELTE TTK Immunológia Tanszékének egyetemi tanára és Hudecz Ferenc akadémikus, az MTA-ELTE Peptidkémai Kutatócsoport vezetője.
Sármay Gabriella konzorciumvezetővel a Rheumatoid Arthritis kialakulásának okairól, a betegség lefolyásáról, és a kutatásaiktól várható új diagnosztikai és terápiás lehetőségekről beszélgettünk.
Az Ön vezetésével egy OTKA-nagyprojekt keretében a Rheumatoid Arthritis kutatásával foglalkozik egy konzorcium. Mi jellemzi a betegséget?
A Rheumatoid Arthritis (RA) szisztémás autoimmun betegség, amelyben a népesség körülbelül egy százaléka érintett. Az ízületek súlyos gyulladásával jár, ami végül az ízületek és a csont eróziójához vezet. A betegséget több tényező együttállása válthatja ki, ezek között szerepelnek genetikai tényezők, hormonok, környezeti tényezők és az immunrendszer hibás szabályozási folyamatai. Mindezek következtében az immunsejtek (B és T limfociták) saját fehérjéket, illetve peptideket ismernek fel, aktiválódnak, és ennek eredményeként az egyébként a szervezet fertőzések elleni védelmét biztosító rendszer saját maga ellen fordul. Sajátot felismerő ellenanyagok (autoantitestek) termelődnek, sajátot felismerő sejtek aktiválódnak. Ez nagy fájdalmakkal, végül mozgásképtelenséggel járó gyulladási folyamatok kialakulásához vezet. Az RA gyógyítására jelenleg nincs mód, az alkalmazott terápiák a gyulladás illetve a fájdalom csökkentésére irányulnak. Az utóbbi időkben alkalmaznak úgynevezett biológiai terápiákat, amelyek célzottan, bizonyos gyulladási citokinek hatását gátolják, vagy az ellenanyagokat termelő B-sejteket pusztítják el. Mindezek a terápiák csak akkor hasznosak, ha minél előbb kezdik el alkalmazásukat, tehát a betegség korai diagnosztizálásának fontos szerepe van. Fontos megemlíteni azt is, hogy az RA nem egységes betegség, és a betegek nem reagálnak egységesen a különböző terápiákra sem. Az RA a betegség prognózisa szempontjából is heterogén, van, akiknél súlyos csontkárosodás lép fel, és vannak, akiknek sokkal enyhébbek a tüneteik.
Min dolgoznak pontosan?
A projektben mi a betegség kiváltásában részt vevő tényezők közül az immunológiai vonatkozásokat, ezen belül a B-sejtek szerepét vizsgáljuk. Korábbi támogatott kutatásaink alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a különböző citrullinált fehérjék/peptidek ellen termelődő ellenanyagok jellemzése alapján felállíthatóak lennének különböző betegcsoportok, akiknél eltérő a betegség lefolyása és esetleg más-más terápiára reagálnak jól. Mindezen adatok ismeretében a betegek életminőségének javítására tágabb lehetőség nyílik. Ezért jelenlegi projektünkben a Budai Irgalmasrendi Kórházzal együtttműködve több száz beteget tartalmazó RA betegcsoportból származó szérummintákat fogunk szűrni különböző, az RA-ban célfehérjének számító molekula aminosav szekvenciája alapján tervezett, citrullint, illetve arginint tartalmazó szintetikus peptidekkel szemben. Nemcsak azt vizsgáljuk, hogy az egyes betegek autoantitestjei milyen peptideket ismernek fel, hanem egy az ELTE által elnyert másik pályázatból beszerzett műszerrel a felszíni plazmon rezonancia analízis segítségével azt is, hogy milyen erősen kötődnek egyes peptidekhez az autoantitestek, vagyis mérjük a különböző specificitású autoantitestek kötődési affinitását is. Adatainkat összevetjük a betegek klinikai adataival, ennek alapján várhatóan pontosabb diagnózis és prognózis felállítására nyílik majd lehetőség.
A projekt másik részében azt vizsgáljuk, hogy a B-sejtek citokin termelése, a regulátor B-sejtek kifejlődése milyen körülmények között váltható ki, milyen stimulusokkal lehet ezt befolyásolni. Szeretnénk nyomonkövetni a biológiai terápiákon átesett RA betegek B-sejtjeinek regenerálódását is a terápiát követően. Vizsgáljuk a naív, regulátor és memória B sejtek számának alakulását. Végül vizsgálatokat végzünk az RA egér modelljén, a kollagén indukált arthritiszben, egy bizonyos transzkripciós faktor aktiválódása és a betegség kialakulása közötti összefüggést keressük.
Kik vesznek részt a kutatásban?
A pályázat konzorciumban valósul meg: az ELTE Immunológiai Tanszéken folyik a főpályázatban leírt munka, amelyet együttműködésben végzünk a Budai Irgalmasrendi Kórházzal, ahol Dr. Nagy György és kollégai biztosítják számunkra a különbözőképpen kezelt és kezeletlen betegek vérmintáit. Velük együtt folyik majd az adatok kiértékelése, összevetése a klinikai paraméterekkel. A pályázat új munkahelyek teremtését teszi lehetővé, az Immunológiai Tanszéken egy fiatal posztdoktor kutatót és több predoktort illetve PhD hallgatót alkalmazunk majd a projekt terhére. Nekik ezzel lehetőségük nyílik színvonalas kutatómunka végzésére, illetve doktori disszertációjuk elkészítésére.
A társpályázó a dr. Hudecz Ferenc professzor által vezetett MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport, akik dr. Magyar Anna irányításával szintetikus peptideket állítanak elő a munkához. A Peptidkémiai Kutatócsoporttal 2004 óta sikeresen pályázunk és dolgozunk együtt, de tulajdonképen együttműködésünk egészen a kilencvenes évekig nyúlik vissza.
Mi a kutatás célja?
Az RA patogenezisében szerepet játszó, a B sejtek által meghatározott tényezők vizsgálatát tervezzük: az autoantitestek (anti-citrullinált protein/peptid antitestek, ACPA) szintjén, B-sejt szubpopulációk szintjén, ide értve a naiv, memória és regulátor sejteket, biológiai terápiákat követően, és végül az RA egér modelljében a kollagén-indukált arthritisben (CIA). A négyéves futamidejű, 2013. január 1. és 2016. december 31. között zajló projekttől összességében azt várjuk, hogy eredményeink jelentősen hozzájárulnak az RA jobb diagnózisához, a betegség patomechanizmusának megismeréséhez, és új, B-sejteket célzó terápiák fejlesztéséhez.
Sármay Gabriella konzorciumvezetővel a Rheumatoid Arthritis kialakulásának okairól, a betegség lefolyásáról, és a kutatásaiktól várható új diagnosztikai és terápiás lehetőségekről beszélgettünk. Az Ön vezetésével egy OTKA-nagyprojekt keretében a Rheumatoid Arthritis kutatásával foglalkozik egy konzorcium. Mi jellemzi a betegséget?
A Rheumatoid Arthritis (RA) szisztémás autoimmun betegség, amelyben a népesség körülbelül egy százaléka érintett. Az ízületek súlyos gyulladásával jár, ami végül az ízületek és a csont eróziójához vezet. A betegséget több tényező együttállása válthatja ki, ezek között szerepelnek genetikai tényezők, hormonok, környezeti tényezők és az immunrendszer hibás szabályozási folyamatai. Mindezek következtében az immunsejtek (B és T limfociták) saját fehérjéket, illetve peptideket ismernek fel, aktiválódnak, és ennek eredményeként az egyébként a szervezet fertőzések elleni védelmét biztosító rendszer saját maga ellen fordul. Sajátot felismerő ellenanyagok (autoantitestek) termelődnek, sajátot felismerő sejtek aktiválódnak. Ez nagy fájdalmakkal, végül mozgásképtelenséggel járó gyulladási folyamatok kialakulásához vezet. Az RA gyógyítására jelenleg nincs mód, az alkalmazott terápiák a gyulladás illetve a fájdalom csökkentésére irányulnak. Az utóbbi időkben alkalmaznak úgynevezett biológiai terápiákat, amelyek célzottan, bizonyos gyulladási citokinek hatását gátolják, vagy az ellenanyagokat termelő B-sejteket pusztítják el. Mindezek a terápiák csak akkor hasznosak, ha minél előbb kezdik el alkalmazásukat, tehát a betegség korai diagnosztizálásának fontos szerepe van. Fontos megemlíteni azt is, hogy az RA nem egységes betegség, és a betegek nem reagálnak egységesen a különböző terápiákra sem. Az RA a betegség prognózisa szempontjából is heterogén, van, akiknél súlyos csontkárosodás lép fel, és vannak, akiknek sokkal enyhébbek a tüneteik.
Min dolgoznak pontosan?
A projektben mi a betegség kiváltásában részt vevő tényezők közül az immunológiai vonatkozásokat, ezen belül a B-sejtek szerepét vizsgáljuk. Korábbi támogatott kutatásaink alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a különböző citrullinált fehérjék/peptidek ellen termelődő ellenanyagok jellemzése alapján felállíthatóak lennének különböző betegcsoportok, akiknél eltérő a betegség lefolyása és esetleg más-más terápiára reagálnak jól. Mindezen adatok ismeretében a betegek életminőségének javítására tágabb lehetőség nyílik. Ezért jelenlegi projektünkben a Budai Irgalmasrendi Kórházzal együtttműködve több száz beteget tartalmazó RA betegcsoportból származó szérummintákat fogunk szűrni különböző, az RA-ban célfehérjének számító molekula aminosav szekvenciája alapján tervezett, citrullint, illetve arginint tartalmazó szintetikus peptidekkel szemben. Nemcsak azt vizsgáljuk, hogy az egyes betegek autoantitestjei milyen peptideket ismernek fel, hanem egy az ELTE által elnyert másik pályázatból beszerzett műszerrel a felszíni plazmon rezonancia analízis segítségével azt is, hogy milyen erősen kötődnek egyes peptidekhez az autoantitestek, vagyis mérjük a különböző specificitású autoantitestek kötődési affinitását is. Adatainkat összevetjük a betegek klinikai adataival, ennek alapján várhatóan pontosabb diagnózis és prognózis felállítására nyílik majd lehetőség.
A projekt másik részében azt vizsgáljuk, hogy a B-sejtek citokin termelése, a regulátor B-sejtek kifejlődése milyen körülmények között váltható ki, milyen stimulusokkal lehet ezt befolyásolni. Szeretnénk nyomonkövetni a biológiai terápiákon átesett RA betegek B-sejtjeinek regenerálódását is a terápiát követően. Vizsgáljuk a naív, regulátor és memória B sejtek számának alakulását. Végül vizsgálatokat végzünk az RA egér modelljén, a kollagén indukált arthritiszben, egy bizonyos transzkripciós faktor aktiválódása és a betegség kialakulása közötti összefüggést keressük.
Kik vesznek részt a kutatásban?
A pályázat konzorciumban valósul meg: az ELTE Immunológiai Tanszéken folyik a főpályázatban leírt munka, amelyet együttműködésben végzünk a Budai Irgalmasrendi Kórházzal, ahol Dr. Nagy György és kollégai biztosítják számunkra a különbözőképpen kezelt és kezeletlen betegek vérmintáit. Velük együtt folyik majd az adatok kiértékelése, összevetése a klinikai paraméterekkel. A pályázat új munkahelyek teremtését teszi lehetővé, az Immunológiai Tanszéken egy fiatal posztdoktor kutatót és több predoktort illetve PhD hallgatót alkalmazunk majd a projekt terhére. Nekik ezzel lehetőségük nyílik színvonalas kutatómunka végzésére, illetve doktori disszertációjuk elkészítésére.
A társpályázó a dr. Hudecz Ferenc professzor által vezetett MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport, akik dr. Magyar Anna irányításával szintetikus peptideket állítanak elő a munkához. A Peptidkémiai Kutatócsoporttal 2004 óta sikeresen pályázunk és dolgozunk együtt, de tulajdonképen együttműködésünk egészen a kilencvenes évekig nyúlik vissza. Mi a kutatás célja?
Az RA patogenezisében szerepet játszó, a B sejtek által meghatározott tényezők vizsgálatát tervezzük: az autoantitestek (anti-citrullinált protein/peptid antitestek, ACPA) szintjén, B-sejt szubpopulációk szintjén, ide értve a naiv, memória és regulátor sejteket, biológiai terápiákat követően, és végül az RA egér modelljében a kollagén-indukált arthritisben (CIA). A négyéves futamidejű, 2013. január 1. és 2016. december 31. között zajló projekttől összességében azt várjuk, hogy eredményeink jelentősen hozzájárulnak az RA jobb diagnózisához, a betegség patomechanizmusának megismeréséhez, és új, B-sejteket célzó terápiák fejlesztéséhez.
2012.07.24.